關(guān)于β-谷甾醇對(duì)阿司匹林副作用影響的研究論文
谷甾醇是真核生物生物膜很重要的組成成分，植物細(xì)胞膜主要是由谷甾醇混合物組成，主要包括: β-谷甾醇、菜籽甾醇、豆甾醇。近些年，植物甾醇引起了廣泛關(guān)注，因其能夠減少膽固醇在腸內(nèi)的吸收而預(yù)防心腦血管疾病，而其中的β-谷甾醇還具有抗腫瘤、解熱、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、止痛、抗?jié)兊茸饔�。�?guó)內(nèi)研究表明，β-谷甾醇具有抵抗大鼠慢性乙酸型與冷侵應(yīng)激型胃潰瘍的活性，效果與胃舒平與甲氰咪胍連用相似，但胃舒平與甲氰咪胍連用對(duì)冷侵應(yīng)激型胃潰瘍大鼠無(wú)效; 國(guó)外研究也表明: β-谷甾醇具有抵抗多種胃潰瘍模型的胃黏膜保護(hù)效果，其胃黏膜保護(hù)活性可能通過(guò)促使胃上皮細(xì)胞相鄰不飽和酸的聚集，進(jìn)而形成黏膜屏障來(lái)抵抗胃酸，發(fā)揮胃的保護(hù)作用。本課題組前期研究結(jié)果與以上實(shí)驗(yàn)結(jié)論吻合。本課題組前期成功復(fù)制了阿司匹林介導(dǎo)的胃黏膜損傷模型，觀察不同劑量( 50mg /kg、150mg /kg、300mg /kg) 的β-谷甾醇抵抗阿司匹林胃黏膜損傷副作用的量效關(guān)系，前期研究結(jié)果表明: β-谷甾醇具有較好的抵抗阿司匹林介導(dǎo)的胃黏膜損傷作用，其應(yīng)用在胃黏膜損傷SD 大鼠體內(nèi)最佳有效劑量為150mg /kg( 灌胃給藥) 。在此基礎(chǔ)上，本課題組進(jìn)一步考察了，使用最佳有效劑量的β-谷甾醇對(duì)阿司匹林抗炎藥理作用的影響。為研制可降低阿司匹林胃黏膜損傷副作用的復(fù)方制劑提供藥理研究基礎(chǔ)。
1 材料與方法
1. 1 實(shí)驗(yàn)材料
1. 1. 1 受試動(dòng)物SD 大鼠40 只，雄性，體重160～ 250g，購(gòu)于內(nèi)蒙古大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心; 昆明種健康小鼠40 只，雄性，體重25 ～ 30g，購(gòu)于內(nèi)蒙古大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。
1. 1. 2 實(shí)驗(yàn)材料與儀器阿司匹林原料藥，采購(gòu)于西安博昌生物科技有限公司; β-谷甾醇采購(gòu)于湖北遠(yuǎn)程藥業(yè)有限公司; 角叉菜膠采購(gòu)于阿拉丁試劑上海有限公司; 二甲苯; 2‰CMC-Na( 羧甲基纖維素鈉) ; 電子分析天平; 大鼠、小鼠灌胃器; 鼠稱;卡尺和卷尺; 生理鹽水; 1、5、20mL 注射器等。
1. 1. 3 藥液配制阿司匹林藥液: 每天稱取0. 5g的阿司匹林溶于50mL 的2‰CMC-Na 中，配制成阿司匹林混懸液。β-谷甾醇藥液: 每天稱取0. 9g 的β-谷甾醇溶于30mL 的2‰CMC-Na 中，配制成β-谷甾醇混懸液。
1. 2 實(shí)驗(yàn)方法與模型制備
1. 2. 1 實(shí)驗(yàn)方法與角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥模型的建立選取雄性SD 大鼠40 只，體重175 ～230g，隨機(jī)分為四組: 阿司匹林組，阿司匹林+β-谷甾醇組，模型組與空白組，每組各10 只，實(shí)驗(yàn)室溫度控制在20 ～ 25℃。阿司匹林組: 按100mg /kg 的灌胃給予阿司匹林; 阿司匹林+β-谷甾醇組: 阿司匹林灌胃劑量100mg /kg，2h 后，按150mg /kg 的劑量灌胃給予β-谷甾醇，給藥劑量以“不同劑量β-谷甾醇組對(duì)阿司匹林介導(dǎo)胃黏膜損傷的'保護(hù)作用”實(shí)驗(yàn)結(jié)果為參考; 空白組與模型組按1mL /100g的劑量灌胃給予CMC-Na( 2‰) 。各組分別連續(xù)灌胃給藥7d。除空白組各組大鼠右后足腳掌處分別皮下給予角叉菜鹽水混懸液( 濃度1%) 0. 1mL。分別與給藥前、給藥3h 后用卷尺測(cè)量四組大鼠右后足腳踝處周長(zhǎng)并記錄。腫脹度( mm) = 致炎后右后足周長(zhǎng)( mm) -致炎前右后足周長(zhǎng)( mm) 。
1. 2. 2 實(shí)驗(yàn)方法與二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥模型的建立選取40 只昆明種健康小鼠，隨機(jī)分成空白對(duì)照組、模型組、阿司匹林組、阿司匹林+β-谷甾__醇組四組，每組10 只，實(shí)驗(yàn)室溫度控制在20℃ ～25℃。阿司匹林組: 按200mg /kg 的灌胃給予阿司匹林; 阿司匹林+β-谷甾醇組: 阿司匹林灌胃劑量200mg /kg，2h 后，按300mg /kg 的劑量灌胃給予β-谷甾醇，β-谷甾醇劑量以“不同劑量β-谷甾醇組對(duì)阿司匹林介導(dǎo)胃黏膜損的保護(hù)作用”實(shí)驗(yàn)結(jié)果為參考; 空白組與模型組按1mL /100g 的劑量灌胃給予CMC-Na( 2‰) 。各組分別連續(xù)灌胃給藥7d。除空白各組小鼠右耳前后分別涂抹二甲苯，左耳作為對(duì)照不做任何處理，4h 后，所有小鼠脫頸處死并取下兩耳，兩耳相同處分別用打孔器( 6mm)打孔并稱重，同一只小鼠的左右耳重量之差為每只小鼠的腫脹度。
1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
將數(shù)據(jù)錄入SPSS 19. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，各組計(jì)量數(shù)據(jù)采用均值( 珋x±s ) 標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，組間比較采用單因素的方差分析，角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥模型數(shù)據(jù)的兩兩比較采用DunnettC 檢驗(yàn)方法。二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥模型數(shù)據(jù)的兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)方法。
2 結(jié)果
2. 1 角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
角叉菜膠致大鼠足趾腫脹實(shí)驗(yàn)的測(cè)定數(shù)據(jù)及其統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。各組大鼠足趾腫脹度與空白組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 給藥組大鼠足趾腫脹度與模型組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 谷甾醇+阿司匹林組大鼠足趾腫脹度與阿司匹林組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) 。上述結(jié)果表明: ( 1) 角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足趾腫脹炎癥模型復(fù)制成功; ( 2) 阿司匹林具有抵抗角叉菜膠致大鼠足趾腫脹炎癥的效果; ( 3) β-谷甾醇與阿司匹林聯(lián)合使用，比單獨(dú)使用阿司匹林的抗炎效果更強(qiáng)。
2. 2 二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果二甲苯致小鼠耳腫實(shí)驗(yàn)的測(cè)定數(shù)據(jù)及其統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。各組小鼠耳腫脹度與空白組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 給藥組小鼠耳腫脹度與模型組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) ; 谷甾醇+阿司匹林組小鼠耳腫脹度與阿司匹林組相比，差異具有顯著性( P<0. 05) 。上述結(jié)果表明: ( 1)二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹炎癥模型復(fù)制成功; ( 2)阿司匹林具有抵抗二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹炎癥的效果; ( 3) β-谷甾醇與阿司匹林聯(lián)合使用，比單獨(dú)使用阿司匹林的抗炎效果更強(qiáng)。
3 討論
阿司匹林是非甾體抗炎藥的一種，其作用機(jī)制是不可逆地非選擇性抑制環(huán)加氧酶( COX) ，進(jìn)而抑制前列腺素( PG) 的合成發(fā)揮抗炎作用，由于其抑制COX-1，進(jìn)而產(chǎn)生其常見的副作用———胃小腸潰瘍，但臨床上廣泛地使用小劑量阿司匹林降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
Gupta 等在1980 年通過(guò)角叉菜膠介導(dǎo)的水腫與棉球介導(dǎo)的肉芽腫模型證實(shí)，β-谷甾醇具有抗炎活性，效果類似于氫化可的松�？寡鬃饔玫闹饕獧C(jī)制是通過(guò)機(jī)體的垂體-腎上腺素系統(tǒng)發(fā)生的。1993 年，Saeed 等通過(guò)大鼠的組織腫脹模型證明β-谷甾醇具有抗炎作用， 2006 年，Prieto 等，通過(guò)體外模型證實(shí)，β-谷甾醇的抗炎機(jī)制與非甾體抗炎藥的作用機(jī)制可能不同，其主要是通過(guò)局部免疫調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮抗炎作用。2008 年，Perianayagam等發(fā)現(xiàn)β-谷甾醇具有抗炎活性，其部分抗炎機(jī)制是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶與脂肪氧合酶通路。2010年，Loizou 等證實(shí)，在人血管內(nèi)皮細(xì)胞上，β-谷甾醇抗炎機(jī)制為抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子以及其在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，減弱NF-κB 的磷酸化，進(jìn)而抑制動(dòng)脈硬化，具有心臟保護(hù)作用。Rohini 等通過(guò)多種動(dòng)物模型證實(shí)，β-谷甾醇具有抗炎與抗腹瀉活性，其主要機(jī)制是抑制了前列腺素的合成。2011年，Michael 等證實(shí)β-谷甾醇通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞SHP-1 的活性進(jìn)而減弱NF-κB 和STAT1 通路的活性，發(fā)揮抗炎作用。2012 年，Choi 等證實(shí)β-谷甾醇通過(guò)減少ON 的生成，抑制巨噬細(xì)胞IL-6活性，減少TNF-α、IL-1β 等炎性因子的分泌，產(chǎn)生抗炎作用。2013 年，Liz 等證實(shí)，β-谷甾醇促進(jìn)細(xì)胞鈣的攝取，抑制髓過(guò)氧化物酶、腺苷脫氨酶的活性，抑制IL -1β 、TNF -α 的水平，發(fā)揮抗炎作用。
在此基礎(chǔ)上，本文重點(diǎn)觀察了使用最佳有效劑量的β-谷甾醇對(duì)阿司匹林抗炎藥理作用的影響。為研制可降低阿司匹林胃黏膜損傷副作用的復(fù)方制劑提供藥理研究基礎(chǔ)。
本文研究表明: 通過(guò)大鼠足趾腫脹與小鼠耳腫脹炎癥模型證實(shí)，在較好保護(hù)胃黏膜損傷作用的劑量下，β-谷甾醇聯(lián)合阿司匹林比單獨(dú)使用阿司匹林的抗炎效果更強(qiáng)。β-谷甾醇降低阿司匹林胃黏膜損傷副作用的同時(shí)，增強(qiáng)了阿司匹林抗炎藥理作用，提供了二者復(fù)方制劑研發(fā)的可能性，而關(guān)于β-谷甾醇對(duì)阿司匹林其他藥效的影響，還有待于進(jìn)一步研究。
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